阿尔茨海默症的特异性抗体药物

      伴随人口老龄化，阿尔茨海默症发病率逐年升高，成为威胁老年人健康和生活质量的重大健康问题。根据我国2019年发布的《健康中国行动（2019—2030年）》，目前在65岁及以上人群中，老年期痴呆患病率为5.56％，而阿尔茨海默症是导致老年性痴呆的最重要病因。世界阿尔茨海默病协会（ADI）曾经提出“记忆3秒钟”的概念，提醒公众全球每3秒钟就将有1例痴呆患者产生。2018年全球约有5千万人患有痴呆，到2050年，这一数字将增至1.52亿，将是现在的三倍之多。据估计，2018年全球社会痴呆相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。

       在过去的二三十年里，科学家们一直在争论哪种蛋白质在阿尔茨海默病的发展过程中起着比较重要的作用。目前大多数科学家认可大脑中的两种蛋白质参与其中，一种是β-淀粉样蛋白,通常称为淀粉样蛋白，其在阿尔茨海默病患者的大脑中达到异常水平形成斑块，聚集在神经元之间并破坏细胞功能。另一个叫做tau。其同样也会达到异常水平，并在神经元内形成神经纤维缠结，从而阻断神经元的运输系统。然而，科学家们还未清楚，这些蛋白质究竟是如何相互联系的，或者是什么导致它们对大脑产生如此严重的损伤。

       在上一期中，我们关注了礼来研发以β-淀粉样蛋白为靶点的单克隆抗体药物Donanemab的二期临床进展。目前针对该靶点单克隆抗体药物有几种，然而临床试验结果却都面临重重挑战。在Donanemab之前，礼来曾经付出巨大投入在β-淀粉样蛋白特异性抗体solanezumab（索拉珠单抗）的研发上。最初，礼来研发团队认为，索拉珠单抗可以有效靶向淀粉样β蛋白，停止或至少显着减缓疾病进展。然而就在不久之前的2018年初，solanezumab（索拉珠单抗）治疗阿尔茨海默病临床III期试验却迎来了“灾难性的”失败数据。《新英格兰医学杂志》上发表的结果显示，索拉珠单抗并不能延缓阿尔茨海默病患者的认知能力下降。该临床试验中，ADAS-cog14评分从基线平均变化为索拉珠单抗组为6.65，安慰剂组为7.44，也就是说在80周治疗结束后两组患者间未表现出显著的疗效差异。

      最近引起巨大关注的是同样靶向β-淀粉样蛋白的另一个单克隆抗体药物，即Biogen旗下aducanumab。上月（2021年6月），美国FDA在巨大争议之中宣布批准Biogen/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。aducanumab也是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。然而，这一药物的批准引发了FDA药物审批标准的重大争议，目前，FDA的这一决定已经导致了三位FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会专家辞职。争议的关键在于，aducanumab曾经启动过两项重要的III期临床试验：分别为 EMERGE 和 ENGAGE。在EMERGE研究中，大剂量使用Aducanumab的患者其认知功能较安慰剂组表现更好，也就是出现了阳性结果。但是，在另一项临床 ENGAGE研究中，却没有观察到这种差异性。在EMERGE临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE临床试验中，同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。对于这两项截然相反的试验结果，Biogen研发团队无法给出令人信服的解释。此外，接受高剂量aducanumab治疗的患者中，还伴随着大脑水肿和微出血的副作用，加重了对这一药物应用的担忧。

      阿尔茨海默病领域单克隆抗体药物的研发一直伴随着巨大的挑战。另一方面，包括我国在内的经济快速增长国家随着人口寿命的延长，越来越严重的老龄化问题亟需这个疾病特效药的问世。源道隆医学观察将持续关注这一领域的进展。


上一篇：Biogen阿尔茨海默病单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市评论  下一篇：用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体药物获得突破性疗法认定