Biogen阿尔茨海默病单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市评论

      上一期中，我们介绍了Biogen（渤健）阿尔茨海默病单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）的审批和上市。本期，我们继续评论这一事件的影响。

      特别值得关注的是，FDA在单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）的新药上市申请（NDA）过程中有巨大争议，并导致多名评审委员辞职。最终，Aduhelm的加速批准是基于它在III期临床试验中对替代终点的影响：可靠地降低患者大脑中β淀粉样蛋白沉积斑块（amyloid plaque）的水平。淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征，目前有多款产品在研，以减少淀粉样蛋白斑块或抑制导致斑块的β淀粉样蛋白的产生为主要作用机制。根据美国FDA的声明，淀粉样蛋白斑块沉积的减少，“较有可能预测”（reasonably likely to predict）对患者的临床获益。我们必须看到，FDA在批准上市同时，特别要求Biogen在获得加速批准之后进行确认性临床试验，证明Aduhelm对阿尔茨海默病患者认知能力方面的临床益处。如果验证性试验未能证明预期的临床益处，FDA有可能撤销对这该产品的上市批准。     

                                                                           ▲β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

      此外，我们曾经介绍过的礼来（Lilly）公司开发阿尔茨海默病抗体疗法donanemab的II期临床试验结果也揭示了β淀粉样蛋白沉积大幅下降和缓解患者认知能力下降之间的关系。PET成像显示，Donanemab通过与淀粉样蛋白斑块中的特定β淀粉样蛋白亚型结合，能够迅速清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。在接受治疗18个月之后，61%的患者达到了PET检测为阴性的水平，即大脑中淀粉样蛋白沉积的水平和健康人没有显著区别。与此平行地，评估患者认知能力和日常生活能力的组合指标iADRS与安慰剂组相比也有显著改善（评分降低32%，p=0.04）。这个结果证实了β淀粉样蛋白沉淀是造成阿尔茨海默病的重要原因。但是另一方面，病人认知水平也并没有伴随淀粉样蛋白沉积的清除而完全恢复。这不仅提示可能存在β淀粉样蛋白沉淀之外的致病机制，也可能是由于淀粉样蛋白沉积神经损伤具有不可逆性。
                                
 
                                                      ▲III期临床试验阶段的阿尔茨海默病疗法的多种作用机制

      “Aducanumab将是未来5-10年里有望造福患者的多个阿尔茨海默病药物中的第一个。” 阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit博士评论说，“目前阿尔茨海默病具有丰富的研发管线，目前正在进行的临床试验更为严格，也更具希望。”

      在临床试验设计和对患者评估方面的进步以外，针对阿尔茨海默病的药物研发也不仅局限于靶向淀粉样蛋白。对2020年阿尔茨海默病药物研发管线的一项分析指出，在2020年ClinicalTrials.gov网站上公布的阿尔茨海默病临床试验中，29款处于3期临床试验的在研疗法中只有35%靶向淀粉样蛋白，其它在研疗法的作用机制包括神经突触可塑性和神经保护，炎症/感染/免疫力等多个新兴作用机制。源道隆医学观察将持续关注阿尔茨海默病抗体疗法的进展。

上一篇：新冠肺炎预后：来自鼻子的答案  下一篇：阿尔茨海默症的特异性抗体药物