靶向定位放射疗法在前列腺癌治疗中获得重大进展

      前列腺癌是一种威胁男性健康的常见恶性肿瘤，发病率和死亡率都位居男性恶性肿瘤的第二位。前列腺癌目前的主要治疗方法有手术、放疗、化疗、雄激素剥夺（去势疗法）等。然而，这些疗法的效果会随病情进展逐渐降低乃至无效化。研究表明，在去势治疗的1-2年内，几乎所有前列腺患者都会逐渐演变为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）；更为棘手的是，其中约86%转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC），这是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。

      本月，诺华（Novartis）宣布美国FDA已经接受该公司为177Lu-PSMA-617递交的新药申请（NDA）并且授予其优先审评资格。该药物为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）靶向性放射疗法。其原理基于放射性核素标记配体技术。放射性核素标记配体通常由3部分组成：放射性核素、载体和连接分子（螯合剂等）。与其他常用的治疗性放射性核素相比，177Lu展现出有利的治疗特性：释放低能β射线可用于治疗，最大组织穿透直径<3 mm，能精确地破坏小的肿瘤及转移性病变，并且对周围正常组织的损伤较小；同时释放低能γ射线，可进行SPECT/CT显像和剂量测定；物理半衰期较长（6.7 d），能进行远距离运输；不良反应小，成本可以接受；生产潜力大，易于辐射防护。因此，177Lu是一种适合体内治疗使用的放射性核素。

      PSMA是一种II型跨膜蛋白（双核膜结合锌蛋白酶），也称作叶酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶II。PSMA含有750个氨基酸，包括3个部分：膜内段、跨膜段及膜外段。膜内段和膜外段含多个表位，可与多种单克隆抗体和小分子配体结合，是近年研究的热点。PSMA在大多数前列腺肿瘤细胞表面、肿瘤相关新血管上高表达，表达水平随着肿瘤去分化程度、转移性和激素抵抗性的增加而增加。同时，PSMA在前列腺正常上皮、小肠、肝、肾和唾液腺等正常人体组织中低表达，表达水平仅为前列腺癌的1‰~1%。PSMA的配体与PSMA亲和力高，结合后通过网格蛋白介导的胞吞作用内化。基于以上理由，PSMA被认为是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点。



      近年来，放射性药物与靶向递送技术相结合，成为肿瘤精准治疗领域的一个重要方向。诺华的177Lu-PSMA-617使用了与PSMA高亲和的小分子配体作为靶向性分子，177Lu为放射治疗效应分子。该药物的小分子配体与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，从而令放射性核素177Lu贴近靶位点释放的辐射能杀伤肿瘤细胞。177Lu-PSMA-617最近关键性3期临床试验显示了积极的结果，与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617与标准治疗联用，显著改善PSMA阳性患者的总生存期（OS）和放射学无进展生存（rPFS）：患者中位总生存期延长了4个月，死亡风险降低38%（HR=0.62， 95% CI：0.52，0.74），患者出现放射学疾病进展或死亡的风险降低60%（HR=0.40，99.2% CI：0.29，0.57）。值得注意的是，在安全性方面，177Lu-PSMA-617组出现治疗相关不良事件的比例（85.3%）远高于对照组（28.8%）。

      作为全球新型抗体的先进技术提供者，源道隆（苏州）医学科技有限公司拥有一流的纳米抗体研发能力。纳米抗体具有分子量小，亲和力高等特点，非常适合与放射性核素偶联药用。源道隆医学观察愿意进一步推动新型抗体与放射性治疗技术的结合，催生新一代靶向性放射性疗法，早日攻克难治的晚期恶性肿瘤。

   

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